一、科學(xué)目標(biāo)

　　本重大研究計(jì)劃擬充分發(fā)揮化學(xué)、生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的學(xué)科特點(diǎn)以及學(xué)科交叉的優(yōu)勢(shì)，引領(lǐng)生物大分子動(dòng)態(tài)修飾與化學(xué)干預(yù)研究，為生物大分子動(dòng)態(tài)修飾的機(jī)制研究提供具有化學(xué)特征的新工具和新模式，獲得針對(duì)動(dòng)態(tài)修飾的新藥物靶標(biāo)和相應(yīng)的干預(yù)小分子；加速?gòu)幕A(chǔ)研究到藥物開(kāi)發(fā)的轉(zhuǎn)化，為認(rèn)識(shí)生命體系調(diào)控的內(nèi)在規(guī)律、為重大疾病的診斷與防治提供基礎(chǔ)性和前瞻性的科學(xué)技術(shù)儲(chǔ)備；促進(jìn)化學(xué)與生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的銜接和交叉集成，形成新的學(xué)科生長(zhǎng)點(diǎn)，提升我國(guó)生物大分子動(dòng)態(tài)修飾的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用性研究的綜合實(shí)力，及其在國(guó)際化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域和生物醫(yī)學(xué)前沿研究中的地位；同時(shí)，造就一支學(xué)科深度交叉、具有國(guó)際影響力的化學(xué)生物學(xué)科研隊(duì)伍。

　　二、核心科學(xué)問(wèn)題

　　生物大分子動(dòng)態(tài)修飾研究的最基本問(wèn)題是發(fā)現(xiàn)和闡明生物大分子化學(xué)修飾的動(dòng)態(tài)特性，揭示其生物學(xué)效應(yīng)和調(diào)控機(jī)制，并實(shí)現(xiàn)對(duì)生物大分子動(dòng)態(tài)修飾的靶向化學(xué)干預(yù)。本計(jì)劃旨在以化學(xué)生物學(xué)研究模式為指導(dǎo)，發(fā)展生物大分子動(dòng)態(tài)修飾的特異標(biāo)記和檢測(cè)工具，解析生物大分子動(dòng)態(tài)修飾的功能和調(diào)控機(jī)制，為藥物研發(fā)提供潛在干預(yù)小分子和新靶標(biāo)。本計(jì)劃將組織包括化學(xué)、生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)、數(shù)理科學(xué)、信息科學(xué)等多學(xué)科的科學(xué)家共同開(kāi)展研究。擬解決的核心科學(xué)問(wèn)題如下：

　?。ㄒ唬┥锎蠓肿踊瘜W(xué)修飾的動(dòng)態(tài)特性：生物大分子化學(xué)修飾的化學(xué)特征與動(dòng)態(tài)過(guò)程。

　?。ǘ┥锎蠓肿觿?dòng)態(tài)修飾的調(diào)控機(jī)制: 動(dòng)態(tài)修飾的生物學(xué)效應(yīng)和調(diào)控規(guī)律。

　?。ㄈ┥锎蠓肿觿?dòng)態(tài)修飾的化學(xué)干預(yù)：基于動(dòng)態(tài)修飾的新藥靶和靶向干預(yù)策略。

　　三、2021年度重點(diǎn)資助研究方向

　　為進(jìn)一步聚焦生物大分子動(dòng)態(tài)修飾與化學(xué)干預(yù)研究核心科學(xué)問(wèn)題，在本重大研究計(jì)劃前期執(zhí)行的基礎(chǔ)上，2021年對(duì)以下四項(xiàng)研究?jī)?nèi)容進(jìn)行項(xiàng)目集成：

　?。ㄒ唬┬滦秃怂嵝揎椀臋z測(cè)鑒定、功能調(diào)控與化學(xué)干預(yù)。

　　擬聚焦核酸新型化學(xué)修飾，發(fā)展高質(zhì)量組學(xué)檢測(cè)技術(shù)，揭示其生物學(xué)功能與調(diào)控分子機(jī)制，針對(duì)重要蛋白質(zhì)機(jī)器以及核酸修飾開(kāi)展靶向性化學(xué)干預(yù)，推動(dòng)疾病早期診斷以及靶向新藥發(fā)現(xiàn)等前沿領(lǐng)域內(nèi)的化學(xué)生物學(xué)基礎(chǔ)研究。包括以下方向：結(jié)合化學(xué)標(biāo)記、酶促反應(yīng)和高通量測(cè)序等技術(shù)，開(kāi)發(fā)新型RNA修飾標(biāo)記與檢測(cè)的新方法；篩選可用的化合物或抗體，開(kāi)發(fā)少量細(xì)胞及單細(xì)胞水平的新型RNA修飾測(cè)序技術(shù)；研究新型RNA修飾的分布和動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，揭示相關(guān)蛋白質(zhì)等因子功能調(diào)控的分子機(jī)制；發(fā)展特異性識(shí)別、精準(zhǔn)標(biāo)記以及選擇性干預(yù)RNA修飾的生物相容轉(zhuǎn)化體系和外源小分子；全基因組水平上檢測(cè)鉑類(lèi)等金屬藥物導(dǎo)致的DNA外源修飾及內(nèi)源表觀遺傳修飾，解析動(dòng)態(tài)圖譜及相互作用模式。

　　（二）蛋白質(zhì)糖基化和膽固醇化修飾的精準(zhǔn)化學(xué)標(biāo)記、合成、編輯與功能研究。

　　針對(duì)蛋白質(zhì)糖基化和膽固醇化修飾，發(fā)展化學(xué)生物學(xué)技術(shù)與方法，實(shí)現(xiàn)糖基化的精準(zhǔn)標(biāo)記、合成與編輯，揭示糖基化和膽固醇化修飾在干細(xì)胞、發(fā)育、腫瘤中的重要功能。包括以下方向：發(fā)展高效和精準(zhǔn)的化學(xué)標(biāo)記方法，實(shí)現(xiàn)糖基化和膽固醇化修飾位點(diǎn)、糖型的全面分析；開(kāi)發(fā)測(cè)定蛋白質(zhì)糖基化和膽固醇化修飾時(shí)空特異性動(dòng)態(tài)變化和修飾的技術(shù)，探索其調(diào)控機(jī)制；通過(guò)精準(zhǔn)化學(xué)和生物合成，獲得具有均一糖鏈的重要糖蛋白，開(kāi)展糖基化功能的研究；發(fā)展活細(xì)胞水平蛋白糖基化的精準(zhǔn)編輯策略；研究蛋白質(zhì)糖基化和膽固醇化修飾在干細(xì)胞、發(fā)育、腫瘤等過(guò)程中的生理病理功能。

　?。ㄈ┑鞍踪|(zhì)泛素化修飾的化學(xué)生物學(xué)前沿技術(shù)與應(yīng)用研究。

　　針對(duì)重要蛋白質(zhì)機(jī)器的泛素化修飾，發(fā)展化學(xué)生物學(xué)新技術(shù)、新方法，實(shí)現(xiàn)泛素化修飾的精準(zhǔn)合成編輯、時(shí)空高分辨解析和化學(xué)干預(yù)，揭示泛素化修飾在重要生理和病理過(guò)程中的功能和機(jī)制。包括以下方向：發(fā)展離體和在體合成、編輯和靶向干預(yù)經(jīng)典與非經(jīng)典泛素化修飾的化學(xué)生物學(xué)新技術(shù)、新方法；針對(duì)泛素信號(hào)編碼、識(shí)別、編輯等過(guò)程中的關(guān)鍵事件，開(kāi)發(fā)新穎時(shí)空高分辨解析技術(shù)，解析重要E3、DUBs等泛素化相關(guān)分子機(jī)器的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及調(diào)控機(jī)制；探索時(shí)空特異性的泛素信號(hào)在重大神經(jīng)類(lèi)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)理，發(fā)展疾病相關(guān)的泛素修飾分子分型及化學(xué)干預(yù)策略。

　　(四) 染色體蛋白質(zhì)機(jī)器動(dòng)態(tài)修飾與可塑性調(diào)控研究。

　　以發(fā)現(xiàn)與高內(nèi)涵測(cè)定核小體及其調(diào)控蛋白的賴(lài)氨酸修飾（多甲基化、巴豆?；?、琥珀酰化等）及其區(qū)室催化機(jī)制為切入點(diǎn)，充分發(fā)揮分析化學(xué)、合成化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物光子學(xué)等技術(shù)手段，對(duì)生命周期過(guò)程中染色體蛋白的動(dòng)態(tài)修飾展開(kāi)化學(xué)生物學(xué)研究，揭示有絲分裂過(guò)程中染色體可塑性的調(diào)控規(guī)律，探索新的靶向干預(yù)思路與策略。包括以下方向：發(fā)展光譜成像、高內(nèi)涵質(zhì)譜分析，實(shí)現(xiàn)染色體蛋白賴(lài)氨酸修飾時(shí)空動(dòng)態(tài)分析；開(kāi)發(fā)染色體蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)與原位動(dòng)態(tài)分析技術(shù)，研究染色體高級(jí)結(jié)構(gòu)的組裝與調(diào)控機(jī)制；通過(guò)化學(xué)合成和原位標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)染色體區(qū)室化效應(yīng)機(jī)制；發(fā)展基于細(xì)胞表型成像策略，發(fā)掘靶向染色體蛋白質(zhì)先導(dǎo)化合物分子；并在類(lèi)器官水平闡明其生物學(xué)功能；研究染色體蛋白賴(lài)氨酸修飾在細(xì)胞命運(yùn)抉擇過(guò)程中的功能。

　　四、項(xiàng)目遴選的基本原則

　　本重大研究計(jì)劃以學(xué)科交叉研究為基本特征，旨在將相關(guān)研究項(xiàng)目組織起來(lái)，成為一個(gè)綜合“項(xiàng)目群”。申請(qǐng)書(shū)應(yīng)論述與項(xiàng)目指南最接近的科學(xué)問(wèn)題，同時(shí)要體現(xiàn)學(xué)科交叉研究的特征以及對(duì)解決核心科學(xué)問(wèn)題和實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目總體目標(biāo)有顯著的貢獻(xiàn)。

　　集成項(xiàng)目要在前期已經(jīng)取得的重要進(jìn)展基礎(chǔ)上，進(jìn)一步聚焦核心科學(xué)問(wèn)題，明確對(duì)實(shí)現(xiàn)本重大研究計(jì)劃總體目標(biāo)和解決核心科學(xué)問(wèn)題的貢獻(xiàn)。為確保完成生物大分子動(dòng)態(tài)修飾與化學(xué)干預(yù)的總體目標(biāo)，其項(xiàng)目申請(qǐng)書(shū)必須體現(xiàn)生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等與化學(xué)相關(guān)學(xué)科研究隊(duì)伍的交叉，體現(xiàn)生物大分子修飾的動(dòng)態(tài)屬性及化學(xué)干預(yù)作用。

　　五、2021年度資助計(jì)劃

　　2021年度擬資助集成項(xiàng)目3－5項(xiàng)，直接費(fèi)用資助強(qiáng)度約為600－1000萬(wàn)元/項(xiàng)，資助期限為3年，集成項(xiàng)目申請(qǐng)書(shū)中研究期限應(yīng)填寫(xiě)“2022年1月1日－2024年12月31日”。資助項(xiàng)目數(shù)和資助經(jīng)費(fèi)將根據(jù)申請(qǐng)情況和申請(qǐng)項(xiàng)目研究工作的實(shí)際需要而定。

　　六、申請(qǐng)要求及注意事項(xiàng)

　?。ㄒ唬┥暾?qǐng)條件。

　　本重大研究計(jì)劃項(xiàng)目申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)具備以下條件：

　　1. 具有承擔(dān)基礎(chǔ)研究課題的經(jīng)歷；

　　2. 具有高級(jí)專(zhuān)業(yè)技術(shù)職務(wù)（職稱(chēng)）。

　　在站博士后研究人員、正在攻讀研究生學(xué)位以及無(wú)工作單位或者所在單位不是依托單位的人員不得作為申請(qǐng)人進(jìn)行申請(qǐng)。

　　（二）限項(xiàng)申請(qǐng)規(guī)定。

　　執(zhí)行《2021年度國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目指南》“申請(qǐng)規(guī)定”中限項(xiàng)申請(qǐng)規(guī)定的相關(guān)要求。

　?。ㄈ┥暾?qǐng)注意事項(xiàng)。

　　申請(qǐng)人和依托單位應(yīng)當(dāng)認(rèn)真閱讀并執(zhí)行本項(xiàng)目指南、《2021年度國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目指南》和《關(guān)于2021年度國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目申請(qǐng)與結(jié)題等有關(guān)事項(xiàng)的通告》中相關(guān)要求。

　　1. 本重大研究計(jì)劃項(xiàng)目實(shí)行無(wú)紙化申請(qǐng)。申請(qǐng)書(shū)提交日期為2021年4月5日－4月10日16時(shí)。

　　（1）申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照科學(xué)基金網(wǎng)絡(luò)信息系統(tǒng)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)信息系統(tǒng))中重大研究計(jì)劃項(xiàng)目的填報(bào)說(shuō)明與撰寫(xiě)提綱要求在線(xiàn)填寫(xiě)和提交電子申請(qǐng)書(shū)及附件材料。

　　（2）本重大研究計(jì)劃旨在緊密?chē)@核心科學(xué)問(wèn)題，將對(duì)多學(xué)科相關(guān)研究進(jìn)行戰(zhàn)略性的方向引導(dǎo)和優(yōu)勢(shì)整合，成為一個(gè)項(xiàng)目集群。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)本重大研究計(jì)劃擬解決的具體科學(xué)問(wèn)題和項(xiàng)目指南公布的擬資助研究方向，自行擬定項(xiàng)目名稱(chēng)、科學(xué)目標(biāo)、研究?jī)?nèi)容、技術(shù)路線(xiàn)和相應(yīng)的研究經(jīng)費(fèi)等。

　?。?）申請(qǐng)書(shū)中的資助類(lèi)別選擇“重大研究計(jì)劃”，亞類(lèi)說(shuō)明選擇“集成項(xiàng)目”，附注說(shuō)明選擇“生物大分子動(dòng)態(tài)修飾與化學(xué)干預(yù)”，根據(jù)申請(qǐng)的具體研究?jī)?nèi)容選擇相應(yīng)的申請(qǐng)代碼。

　　集成項(xiàng)目合作研究單位不得超過(guò)4個(gè)。

　?。?）申請(qǐng)人在申請(qǐng)書(shū)“立項(xiàng)依據(jù)與研究?jī)?nèi)容”部分，應(yīng)當(dāng)首先明確說(shuō)明申請(qǐng)符合本項(xiàng)目指南中的重點(diǎn)資助研究方向，以及對(duì)解決本重大研究計(jì)劃核心科學(xué)問(wèn)題、實(shí)現(xiàn)本重大研究計(jì)劃科學(xué)目標(biāo)的貢獻(xiàn)。

　　如果申請(qǐng)人已經(jīng)承擔(dān)與本重大研究計(jì)劃相關(guān)的其他科技計(jì)劃項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)在申請(qǐng)書(shū)正文的“研究基礎(chǔ)與工作條件”部分論述申請(qǐng)項(xiàng)目與其他相關(guān)項(xiàng)目的區(qū)別與聯(lián)系。

　　2. 依托單位應(yīng)當(dāng)按照要求完成依托單位承諾、組織申請(qǐng)以及審核申請(qǐng)材料等工作。在2021年4月10日16時(shí)前通過(guò)信息系統(tǒng)逐項(xiàng)確認(rèn)提交本單位電子申請(qǐng)書(shū)及附件材料，并于4月11日16時(shí)前在線(xiàn)提交本單位項(xiàng)目申請(qǐng)清單。

　　3. 其他注意事項(xiàng)。

　　(1) 為實(shí)現(xiàn)重大研究計(jì)劃總體科學(xué)目標(biāo)和多學(xué)科集成，獲得資助的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)承諾遵守相關(guān)數(shù)據(jù)和資料管理與共享的規(guī)定，項(xiàng)目執(zhí)行過(guò)程中應(yīng)關(guān)注與本重大研究計(jì)劃其他項(xiàng)目之間的相互支撐關(guān)系。

　　(2) 為加強(qiáng)項(xiàng)目的學(xué)術(shù)交流，促進(jìn)項(xiàng)目群的形成和多學(xué)科交叉與集成，本重大研究計(jì)劃將每年舉辦1次資助項(xiàng)目的年度學(xué)術(shù)交流會(huì)，并將不定期地組織相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)研討會(huì)。獲資助項(xiàng)目負(fù)責(zé)人有義務(wù)參加本重大研究計(jì)劃指導(dǎo)專(zhuān)家組和管理工作組所組織的上述學(xué)術(shù)交流活動(dòng)。

　?。ㄋ模┳稍?xún)方式。

　　國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)

　　化學(xué)科學(xué)部四處

　　聯(lián)系電話(huà)：010-62327169